Penicylina

Antybiotyki (z greki anti – przeciw, bios – życie) – naturalne, wtórne produkty metabolizmu drobnoustrojów, które działając wybiórczo w niskich stężeniach wpływają na struktury komórkowe lub procesy metaboliczne innych drobnoustrojów hamując ich wzrost i podziały. Antybiotyki są przedmiotem badań auksanografii , stosuje się je jako leki w leczeniu wszelkiego rodzaju zakażeń bakteryjnych. Bywają także używane profilaktycznie w zapobieganiu zakażeniom bakteryjnym w przypadku osłabienia odporności , np. neutropenii , a także w profilaktyce bakteryjnego zapalenia wsierdzia .

Pochodzenie słowa

Nazwa odwołuje się do zabójczego dla żywych bakterii działania antybiotyków. Pochodzi z greki, od słów: anti – przeciw, bios – życie. Naukowcy wiedzieli już w XIX wieku, że niektóre organizmy przeciwdziałają rozwojowi bakterii. Zjawisko to nazwano antybiozą .

XX wiek – wiek antybiotyków

Odkrycie pierwszego antybiotyku ( penicyliny ) zostało dokonane w 1928 roku przez Alexandra Fleminga , który zauważył, że przypadkowe zanieczyszczenie podłoża pleśnią Penicillium notatum powstrzymuje wzrost kultur bakterii.

Oprócz pleśni (grzyby niedoskonałe) zdolnością wytwarzania antybiotyków wyróżniają się promieniowce i niektóre bakterie.

Wkrótce po odkryciu penicyliny pojawiły się następne antybiotyki – naturalne, półsyntetyczne i syntetyczne. Wprowadzenie antybiotyków do lecznictwa było przełomem dającym lekarzom oręż do walki z chorobami zakaźnymi , które do tej pory były przyczyną śmierci i chorób setek milionów osób.

Pod względem budowy chemicznej antybiotyki należą do różnych grup związków organicznych. Z tysięcy naturalnie występujących antybiotyków zaledwie kilkadziesiąt mogło być włączonych do leczenia ludzi i zwierząt . Pozostałe nie znajdują zastosowania w medycynie ze względu na toksyczność lub niekorzystne działania niepożądane.

Mechanizm działania

Staphylococcus aureus

Działanie antybiotyków polega na powodowaniu śmierci komórki bakteryjnej (działanie bakteriobójcze) lub wpływaniu w taki sposób na jej metabolizm , aby ograniczyć jej możliwości rozmnażania się (działanie bakteriostatyczne).

Antybiotyki zazwyczaj zakłócają pewne procesy metaboliczne. Głównym ich atutem jest specyficzność działania. Nietrudno jest zabić 100% bakterii – można to zrobić silnym promieniowaniem , wysoką temperaturą lub ekstremalnym pH środowiska. Takie procesy zabiłyby również niechybnie pacjenta. Podstawą terapii antybiotykami jest zasada selektywnej toksyczności Ehrliha, zgodnie z którą, antybiotykiem jest substancja, która w organizmie, w stężeniu nie wykazującym większej toksyczności dla ludzi i zwierząt wyższych, powoduje uszkodzenie lub śmierć drobnoustrojów. Można to osiągnąć przez stosowanie substancji oddziałujących na takie struktury, które są obecne w komórkach drobnoustrojów, a których nie ma w organizmie człowieka lub występują w nim w innej formie.

Główne mechanizmy działania antybiotyków to:

• Zakłócanie syntezy ściany komórkowej bakterii np. penicylina
• Upośledzenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii. np. Gramicydyna
• Zakłócanie syntezy kwasów nukleinowych :
  • hamowanie biosyntezy folianów niezbędnych do syntezy DNA
  • hamowanie na różnych etapach np. Trimetoprym
  • hamowanie działania topoizomeraz np. Ciprofloksacyna
• Zakłócanie syntezy białek np. Streptomycyna

Osobnym problemem jest szkodliwość dla naturalnej flory bakteryjnej człowieka .

Podział

(podział ze względu na budowę chemiczną)

Antybiotyki

• β-laktamy :
  • penicyliny :
    • penicyliny naturalne — penicylina benzylowa
    • penicyliny „przeciwgronkowcowe” — oksacylina , nafcylina, metycylina
    • aminopenicyliny — ampicylina , amoksycylina
    • karboksypenicyliny — tykarcylina
    • ureidopenicyliny — azlocylina
    • piperazylopenicyliny — piperacylina
    • amidynopenicyliny — mecylinam
    • temocylina
  • cefalosporyny (podział stanowiący połączenie tradycyjnych podziałów na 4–5 generacji lub 4 grupy):
    • cefalosporyny grupy 0 — cefradyna , cefprozyl
    • cefalosporyny grupy 1 — cefazolina
    • cefalosporyny II generacji — cefuroksym , cefamandol , cefaklor
    • cefalosporyny III generacji nieaktywne wobec Pseudomonas aeruginosa — cefotaksym , ceftriakson
    • cefalosporyny III generacji aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa — ceftazydym , cefoperazon
    • cefalosporyny IV generacji — cefepim, ceftan
    • cefalosporyny V generacji aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa – ceftobiprol
    • cefalosporyny V generacji nieaktywne wobec Pseudomonas aeruginosa – ceftarolina
    • cefamycyny — cefoksytyna
  • monobaktamy — aztreonam
  • karbapenemy :
    • karbapenemy grupy I — ertapenem
    • karbapenemy grupy II — imipenem , meropenem, doripenem
    • karbapenemy grupy III — tomopenem
  • trinemy — sanfetrinem
  • penemy — faropenem
  • inhibitory β-laktamaz — same w sobie przeważnie nie mają aktywności bakteriobójczej, stosuje się je w połączeniu z innymi antybiotykami np. cefoperazon z sulbaktamem , amoksycylina z kwasem klawulanowym , piperacylina z tazobaktamem
• antybiotyki peptydowe
  • polipeptydy:
    • polimyksyny — kolistyna
    • gramicydyny
    • bacytracyna
    • fusafungina
  • streptograminy — chinuprystyna-dalfoprystyna
  • glikopeptydy:
    • I generacji — wankomycyna , teikoplanina
    • II generacji — orytawancyna
  • lipopeptydy — daptomycyna
  • glikolipopeptydy — dalbawancyna, telawancyna
  • glikolipodepsypeptydy — ramoplanina
• aminoglikozydy :
  • aminoglikozydy streptydynowe — streptomycyna
  • aminoglikozydy deoksystreptaminowe — gentamycyna , amikacyna , tobramycyna , netylmycyna
  • aminocyklitole — spektynomycyna
• tetracykliny :
  • tetracykliny właściwe — doksycyklina
  • glicylocykliny — tygecyklina
• makrolidy :
  • 14-węglowe — erytromycyna , klarytromycyna
  • 15-węglowe — azytromycyna
  • 16-węglowe — spiramycyna
  • ketolidy — telitromycyna
  • 18-węglowe (tiakumycyny) — difimycyna
• linkozamidy — klindamycyna , linkomycyna
• amfenikole — chloramfenikol
• rifamycyny — ryfampicyna , ryfaksymina
• pleuromutyliny — retapamulina
• mupirocyna
• kwas fusydowy

chemioterapeutyki

• chinolony :
  • chinolony niefluorowane:
    • I generacji — kwas nalidyksowy
    • II generacji — garenoksacyna
  • fluorochinolony (podział na generacje niejednoznaczny — w zależności od opracowania wyróżnia się 2, 3 lub 4 generacje):
    • I/II generacji — cyprofloksacyna , norfloksacyna , lewofloksacyna (czasem zaliczana do III/IV generacji)
    • III/IV generacji — moksyfloksacyna
• oksazolidynony — linezolid
• nitroimidazole — metronidazol
• nitrofurany — nitrofurantoina
• sulfonamidy – sulfacetamid
• diaminopirymidyniny — trimetoprym , iklaprim
• fosfomycyna
• urotropina
• nitazoksanid

Leki przeciwprątkowe (leczenie zakażeń wywołanych przez prątki — np. gruźlicy ):

• leki 1. rzutu — izoniazyd , ryfampicyna , pirazynamid , etambutol , streptomycyna
• leki 2. rzutu — etionamid, klofazymina, kanamycyna , kapreomycyna, amikacyna, tobramycyna, wiomycyna, kwas p-aminosalicylowy , cykloseryna , ofloksacyna , cyprofloksacyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, klarytromycyna, azytromycyna, imipenem, cefoksytyna, doksycyklina, minocyklina , kotrimoksazol , tioacetazon, linezolid, ryfabutyna , ryfapentyna
• leki do leczenia trądu — dapson, acedapson, talidomid (tylko mężczyźni); w leczeniu trądu stosuje się także ryfampicynę i klofazyminę

Leki przeciwgrzybicze:

• antybiotyki polienowe — amfoterycyna B , nystatyna , natamycyna
• antybiotyki niepolienowe — gryzeofulwina
• leki azolowe:
  • leki imidazolowe — ketokonazol
  • leki triazolowe:
    • I generacji — flukonazol , itrakonazol
    • II generacji — worykonazol, rawukonazol, posakonazol (lek o najszerszym spektrum działania)
• echinokandyny — kaspofungina , anidulafungina , mikafungina
• allyloaminy — terbinafina
• 5-fluorocytozyna
• amorolfina
• cyklopiroks
• tolnaftat
• jodek potasu

Antybiotyki można podzielić również według innych kryteriów, mających większe znaczenie ze względu na zastosowanie antybiotyków w terapii. Leki te różnią się między innymi:

• Wchłanianiem po podaniu doustnym. Antybiotyki wchłaniają się z jelit w różnym stopniu. Powoduje to konieczność podawania niektórych antybiotyków dożylnie lub domięśniowo.
  • Antybiotyki dobrze wchłaniające się z przewodu pokarmowego: makrolidy , chloramfenikol , tetracykliny
  • Antybiotyki słabo wchłaniające się z przewodu pokarmowego: ampicylina , gryzeofulwina , linkomycyna
  • Antybiotyki nie wchłaniające się z przewodu pokarmowego (konieczne jest podawanie pozajelitowe): cefalosporyny IV generacji, większość aminoglikozydów , polimyksyny , monobaktamy , karbapenemy

• Łatwością przenikania do tkanek. Niektóre antybiotyki po wchłonięciu do układu krążenia pozostają w łożysku naczyniowym i słabo przenikają do tkanek organizmu. Ogranicza to możliwość ich stosowania w niektórych zakażeniach – np. jeśli zakażeniu ulegną płuca, antybiotyk o niskiej zdolności penetrowania tkanek, nie będzie skutecznie niszczył drobnoustrojów, gdyż jego stężenie w miejscu działania będzie zbyt małe. czynnikami decydującymi o zdolności przenikania do tkanek jest: lipofilność cząsteczki antybiotyku, stopień wiązania z białkami krwi, pH w miejscu docelowym i wiele innych. Ze względu na łatwość przenikania do tkanek antybiotyki można podzielić na:
  • dobrze przenikające: tetracykliny , chloramfenikol , makrolidy
  • słabo lub średnio przenikające: polimyksyny , gentamycyna , streptomycyna

• Drogą wydalania Większość antybiotyków jest wydalana przez nerki z moczem. Tylko niektóre są wydalane z żółcią. Ma to znaczenie terapeutyczne, gdyż dobierając antybiotyk trzeba uwzględnić współistniejące choroby pacjenta, takie jak niewydolność nerek – w takim przypadku antybiotyki eliminowane droga nerkową mogą sie kumulować w organizmie i powodować dodatkowe działania niepożądane.
  • Antybiotyki wydalane z moczem: gentamycyna , wankomycyna , wiomycyna, chloramfenikol
  • Antybiotyki wydalane z żółcią: ryfampicyna , makrolidy

Działania niepożądane

Antybiotyki są lekami względnie mało toksycznymi, ich właściwości toksyczne są znacznie większe w stosunku do drobnoustrojów niż do organizmu gospodarza. Niemniej jednak, niektóre antybiotyki mogą wywoływać działania niepożądane. Wyróżniamy trzy główne grupy niepożądanych działań antybiotyków:

• Bezpośrednie działanie toksyczne jest charakterystyczne dla danej grupy antybiotyków lub konkretnego leku. Do najważniejszych działań toksycznych należą:
  • działanie nefrotoksyczne (na nerki ) – wywołują je między innymi polimyksyny , aminoglikozydy
  • działanie hepatotoksyczne (na wątrobę ) – wywołują je między innymi tetracykliny , nowobiocyna
  • działanie ototoksyczne (niszczą struktury ucha wewnętrznego) – wywołują je między innymi aminoglikozydy
  • działanie toksyczne na szpik kostny – wywołują je między innymi chloramfenikol , nowobiocyna

• Reakcje uczuleniowe. Wiele antybiotyków wywołuje reakcje uczuleniowe. Ich siła i natężenie mogą być różne, od wysypek skórnych, przez obrzęki i gorączkę aż do wstrząsu anafilaktycznego (uczuleniowego) mogącego prowadzić nawet do śmierci. Najbardziej niebezpieczne są pod tym względem powszechnie stosowane penicyliny , dlatego przed ich podaniem powinno się wykonać test uczuleniowy.

• Dysbakteriozy i ich następstwa. Działaniem niepożądanym antybiotyków, zwłaszcza podawanych doustnie, jest możliwość zmniejszenia lub znacznego wytrzebienia naturalnej flory bakteryjnej człowieka. Konsekwencjami tego zjawiska mogą być zaburzenia trawienia i przyswajania składników odżywczych i następujące po tym niedobory (głównie witamin ) oraz możliwość nadkażeń . Do nadkażeń może dochodzić w wyniku zajęcia przez obce, szkodliwe drobnoustroje miejsca, w którym zazwyczaj żyją bakterie stanowiące naturalną, korzystną florę bakteryjną. Najczęściej są to zakażenia opornymi na antybiotyki gronkowcami lub pałeczkami lub zakażenia grzybicze. Tego typu nadkażenia mogą być bardzo niebezpieczne i prowadzić nawet do śmierci pacjenta.

Oporność na antybiotyki

Oporność na antybiotyki jest cechą pewnych szczepów bakteryjnych , która umożliwia im przetrwanie w obecności antybiotyku. W zależności od pochodzenia, dzieli się ją na pierwotną (naturalna struktura bakterii uniemożliwiająca działanie leku) lub nabytą – na skutek nabycia genów oporności od innych bakterii lub spontanicznych mutacji. Częsta oporność wśród bakterii wiąże się z nieracjonalną antybiotykoterapią oraz zbyt dużym zużyciem tych leków w przemyśle spożywczym.

Wytwarzanie antybiotyków

Naturalne antybiotyki są produkowane przez niektóre gatunki grzybów , szczególnie pleśni Penicillium , oraz przez niektóre bakterie , np. z rzędu promieniowców . Syntetyzowane w ich organizmach antybiotyki nie są szkodliwe dla nich samych, dzięki licznym mechanizmom obronnym.

Zdolność do wytwarzania antybiotyków jest ewolucyjnym przystosowaniem organizmów do życia w środowisku naturalnym. Daje posiadającym ją drobnoustrojom przewagę nad innymi, utrudniając wrażliwym szczepom wzrost i tym samym uniemożliwia im konkurowanie w walce o dostęp do pożywienia.

Produkcja przemysłowa

Przemysł medyczny koncentruje się na wytwarzaniu antybiotyków półsyntetycznych:

• skuteczniejszych – silniejszych w działaniu i wykazujących szerszy zakres działania,
• trwalszych chemicznie
• odporniejszych na β-laktamazy
• tańszych w produkcji.

Niektóre antybiotyki uzyskuje się na skalę przemysłową metodami syntezy chemicznej. Wiele z nich jest produkowanych metodami biotechnologicznymi w wielkich fermentorach (bioreaktorach) o pojemności ok. 50 do 300 m³. W bioreaktorach przeprowadza się reakcje biosyntezy antybiotyków naturalnych przez odpowiednie drobnoustroje oraz reakcje biotransformacji. Biotransformacja (w syntezie antybiotyków) polega na przekształceniu jednych związków chemicznych (substratów) w inne (produkty) za pomocą enzymów formie czystej, mikroorganizmów lub komórek organizmów wyższych.
Produkt jaki możemy otrzymać z danego substratu zależy od wielu czynników. Najważniejsze z nich to:

• rasa drobnoustroju
• pH ,
• stężenie substratu,
• użyte do hodowli składniki odżywcze i inne warunki hodowli,
• użyte dodatkowe substancje, np. inhibitory enzymów

Zobacz też

• Chemioterapeutyk
• Probiotyk
• Oporność na antybiotyki
• Zależność bakterii od antybiotyku

Linki zewnętrzne

• Narodowy Program Ochrony Antybiotyków – strategia walki z antybiotykoopornością w Polsce
• European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC) – project on antibiotic consumption in Europe