W
130 p.n.e.
poprowadził długo przygotowywaną wyprawę na wschód przeciwko Partom. Kampania w początkowej swej fazie okazała się sukcesem i przyniosła zajęcie
Babilonii
oraz
Medii
. W czasie rozmów pokojowych zażądał od króla Partów
Fraatesa II
ustępstw terytorialnych (wszystkich zdobyczy Partów z poprzednich lat poza Hyrkanią i Partią właściwą) i wydania swojego brata- Demetriusza II Nikatora.
Sądząc, iż losy wojny są przesądzone rozpuścił wojska na
leża zimowe
. W tym samym czasie wybuchło powstanie ludności w Medii, gdzie stacjonowała armia Antiocha VII. Powstańcy wspierani przez Fraatesa II zaatakowali rozproszone oddziały Seleukidy. Antioch VII Sidetes poniósł śmierć. W
128 p.n.e.
Fraates II odesłał jego ciało do
Antiochii
.