Kofeina |
|
Ogólne informacje |
Nomenklatura systematyczna (
IUPAC
): |
1,3,7-trimetylo-1H-puryno-2,6(3H,7H)-dion |
Inne nazwy | kofeina 1,3,7-trimetyloksantyna |
Wzór sumaryczny | C8H10N4O2 |
SMILES
| C[n]1cnc2N(C)C(=O)N(C)C(=O)c12 |
Masa molowa
| 194,19
g
/
mol
|
Wygląd | bezwonne białe igiełki lub proszek |
Identyfikacja |
Numer CAS
|
58-08-2
|
PubChem
| 2519[1] |
DrugBank
| DB00201[2] |
|
|
Niebezpieczeństwa |
MSDS
|
Zewnętrzne dane MSDS
|
Zagrożenia wg
Dyrektywy 67/548/EWG
, zał. I[4] |
| Szkodliwy |
| Szkodliwy (Xn) |
|
NFPA 704
| |
Zwroty ryzyka
| R22 |
Zwroty bezpieczeństwa
| S2 |
Numer RTECS
| EV6475000 |
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
warunków standardowych (25 °C, 1000 hPa)
|
|
Klasyfikacja |
ATC
|
N 06 BC 01
|
Kofeina (Coffeinum, znana również jako teina, gdy źródłem jest
herbata
, guaranina (z
guarany
), mateina (z
yerba mate
)) —
organiczny
związek chemiczny
,
alkaloid
purynowy
znajdujący się w surowcach roślinnych. Może również być otrzymywana syntetycznie. Została odkryta przez niemieckiego chemika
Friedricha Ferdinanda Rungego
w 1819 roku.
Kofeina jest
środkiem psychoaktywnym
z grupy
stymulantów
. Jest stosowana jako dodatek do niektórych produktów, w tym napojów energetyzujących tzw. "
energy drinków
" a także do innych napojów, przede wszystkim gazowanych, takich jak
Coca-Cola
. Po dłuższym okresie regularnego przyjmowania kofeiny występuje zjawisko
tachyfilaksji
(tolerancji), czyli stopniowego osłabienia odpowiedzi biologicznej ustroju.
Występowanie
Palone ziarna kawy, najważniejsze światowe źródło kofeiny
Kofeinę wykrywa się u wielu gatunków
roślin
, które wykorzystują ją jako naturalny
pestycyd
. Szczególnie duże stężenia zanotowano w
siewkach
rozwijających liście, które nie mają ochrony mechanicznej[5]; kofeina działa paraliżująco i nawet zabójczo na
owady
, które żerują na takich roślinach. Podwyższony poziom kofeiny zanotowano również w glebie otaczającej sadzonki
kawowca
[6].
Najbardziej rozpowszechnionymi źródłami kofeiny są
kawa
,
herbata
i w mniejszym stopniu
kakao
[7]. Rzadziej używa się w tym celu liści
ostrokrzewu paragwajskiego
(
yerba mate
) i nasion
guarany
[8], stosowanych do przyrządzania herbat i
napojów energetyzujących
. Dwie z alternatywnych nazw omawianego związku, mateina i guaranina, odnoszą się bezpośrednio do odpowiednich roślin[9][10]. Niektórzy miłośnicy yerby mate zapewniają, że mateina jest
stereoizomerem
kofeiny[8], co czyniłoby je dwoma różnymi środkami. Takie twierdzenia są fałszywe, gdyż kofeina jest cząsteczką
achiralną
, z definicji niemogącą posiadać żadnych
izomerów optycznych
– w tym
enancjomerów
. Rozbieżność w doświadczanych doznaniach czy skutkach działania kofeiny różnego pochodzenia może być związana z faktem, iż oprócz kofeiny surowce roślinne zawierają szeroki zakres innych
alkaloidów purynowych
(
ksantyn
), w tym działające stymulująco na akcję
serca
teofilinę
i
teobrominę
oraz zupełnie odrębne substancje (np.
polifenole
), mogące tworzyć z kofeiną nierozpuszczalne
kompleksy
[11].
Zawartość kofeiny w różnych produktach[12][13].
Produkt | Wielkość porcji | Zawartość w porcji (
mg
) | Zawartość w
litrze
(
mg
) |
---|
Tabletka kofeiny (regular) | 1 tabletka | 100 | — |
Tabletka kofeiny (extra strength) | 1 tablet | 200 | — |
Środek przeciwbólowy | 1 tabletka | 65 | — |
Czekolada gorzka | 1 listek (43 g) | 31 | — |
Czekolada mleczna | 1 listek (43 g) | 10 | — |
Kawa parzona | 207 ml | 80–135 | 386–652 |
Kawa bezkofeinowa | 207 ml | 5–15 | 24–72 |
Espresso | 44–60 ml | 100 | 1691–2254 |
Kawa
Starbucks
| 355 ml | 240 | 650–700 |
Herbata czarna | 177 ml | 50 | 282 |
Herbata zielona | 177 ml | 30 | 169 |
Coca-Cola
Classic | 355 ml | 34 | 96 |
Mountain Dew
| 355 ml | 54,5 | 154 |
Jolt Cola | 695 ml | 280 | 402 |
Red Bull
| 250 ml | 80 | 320 |
XS Energy Drink | 250 ml | 83 | 332 |
Najważniejsze światowe źródło kofeiny stanowią ziarna kawowe (będące nasionami roślin z rodzaju
kawowiec
), z których przygotowuje się
kawę
. Zawartość kofeiny w kawie zmienia się zależnie od gatunku kawowca, z którego pochodzą nasiona, sposobu przygotowywania nasion do spożycia oraz przyrządzania napoju[14]; nawet nasiona z pojedynczej rośliny mogą wykazywać wahania jej stężenia. Generalnie, mocno spiekane ziarna są w nią uboższe niż krócej palone, ponieważ palenie prowadzi do zmniejszenia zawartości kofeiny[15][16]. Kawa Arabica zwykle zawiera mniej kofeiny niż odmiana Robusta[14]. W kawie występują również śladowe ilości teofiliny; nie stwierdzono zaś obecności teobrominy.
Herbata
to inne popularne źródło kofeiny. Jej zawartość w suszu jest większa niż w przypadku ziaren kawy, jednak do gotowego napoju przechodzi w znacznie mniejszej ilości z powodu mało intensywnego parzenia. Oprócz mocy naparu, na jej ostateczne stężenie wpływają warunki uprawy, technika przerobu itp. – sama intensywność barwy nie ma większego znaczenia[17]. Przykład może stanowić japońska
zielona herbata
gyokuro, posiadająca znacznie większą zawartość kofeiny niż ciemniejsze odmiany takie jak
lapsang souchong
.
Kofeina jest również powszechnym składnikiem napojów typu
cola
, pierwotnie przygotowywanych z ziaren drzewa
koli
. Jedna porcja zawiera zwykle 10 do 50 miligramów kofeiny. Dla odmiany, napoje energetyczne w rodzaju
Red Bulla
posiadają najczęściej powyżej 80mg w pojedynczym opakowaniu. Do takich celów można stosować kofeinę zawartą naturalnie w używanych składnikach jak również będącą produktem procesu
dekofeinacji
lub typowej
syntezy chemicznej
.
Guarana
, kluczowy składnik wielu napojów energetycznych, zawiera duże ilości kofeiny oraz mniejsze teobrominy i teofiliny wraz z naturalnymi
środkami opóźniającymi
ich uwalnianie[18].
Czekolada
jako produkt otrzymywany z ziaren
kakaowca
posiada niską zawartość kofeiny. Słaby efekt pobudzający tego przysmaku może wynikać zarówno z działania kofeiny jak i teobrominy czy teofiliny[19]. Pojedyncza porcja zawiera zbyt małą ich ilość, aby móc wywołać efekty porównywalne z działaniem kawy. Kostka mlecznej czekolady o masie 28 gram ma tyle samo kofeiny, co filiżanka kawy bezkofeinowej.
W ostatnich latach niektórzy producenci zaczęli dodawać kofeinę do środków czystości takich jak
szampony
czy
mydła
, twierdząc, że może być ona wchłaniana poprzez skórę[20]. Skuteczność takich produktów nie została potwierdzona; nie mogą one zauważalnie wpływać na
ośrodkowy układ nerwowy
, ponieważ kofeina nie jest skutecznie absorbowana na takiej drodze[21].
Różni producenci oferują kofeinę w postaci
tabletek
, jako środek farmaceutyczny mający poprawić sprawność umysłową. Takie zastosowanie jest rezultatem badań naukowych wskazujących, że przyjmowanie kofeiny (w postaci tabletek lub innej) skutkuje zmniejszonym odczuwaniem zmęczenia i podwyższonym stopniem uwagi[22]. Głównymi odbiorcami są studenci intensywnie uczący się podczas sesji, a także kierowcy kursujący na długich trasach[23].
Historia
Kawiarnia w Palestynie, około roku 1900
Ludzie spożywali kofeinę od czasów
epoki kamiennej
[24]. Wpierw zauważono, że żucie nasion, kory lub liści pewnych roślin powoduje zniesienie uczucia zmęczenia, pobudza świadomość i poprawia samopoczucie. Znacznie później człowiek zorientował się, że może zwiększyć skuteczność takiego specyfiku zanurzając składniki w gorącej wodzie. W wielu kulturach zachowały się legendy przypisujące odkrycie takich roślin osobom żyjącym przed tysiącami lat.
Zgodnie z popularnym podaniem chińskim, cesarz
Shennong
, mający panować około 3000 p.n.e., przypadkowo odkrył właściwości herbaty, gdy kilka liści pobliskiego drzewa spadło do gotującego się wrzątku, dając w efekcie orzeźwiający i pokrzepiający napój[25]. Shennong jest również wspomniany w słynnym dziele Cha Jing autorstwa Lu Yu, będącym traktatem poświęconym w całości herbacie[26].
Historia kawy ma swoje początki w IX wieku n.e. W tym czasie ziarna kawy były dostępne tylko w ich pierwotnym miejscu występowania – na terenie
Etiopii
. Rozpowszechniona legenda przypisuje jej odkrycie pasterzowi Kaldiemu, który zauważył, że kozy, które pasły się wśród zarośli, stały się pobudzone i odporne na sen. Spróbowawszy sam owoców pochodzących z rosnących tam krzewów, doświadczył podobnego przypływu sił.
Najwcześniejszą pisemną wzmianką o kawie może być uwaga o Bunchumie w pracach IX-wiecznego medyka perskiego
al-Raziego
. W 1587, Malaye Jarizi stworzył pracę przytaczającą historię oraz kontrowersje prawne narosłe wokół kawy, zatytułowaną Undat al safwa fi hill al-qahwa. W dziele tym Jarizi podaje
szejka
Jamala-al-Dina al-Dhabhaniego,
muftiego
Adenu
, jako pierwszą osobę, która rozpoczęła stosowanie kawy w 1454 roku. W XV wieku
sufici
z
Jemenu
zwyczajowo używali kawy do podtrzymania skupienia podczas modlitw.
Pod koniec XVI wieku ukazuje się pierwsza wzmianka o kawie autorstwa
Europejczyka
osiadłego w
Egipcie
, która w tym okresie powoli rozpowszechnia się na całym obszarze
Bliskiego Wschodu
. Docenienie roli kawy jako napoju w
Europie
, gdzie była wpierw znana pod nazwą "wina Arabskiego", ma początek już w wieku XVII. W tym okresie rozpoczęły działalność pierwsze "
kawiarnie
", położone wpierw w
Konstantynopolu
i
Wenecji
. W
Wielkiej Brytanii
pierwszy tego rodzaju przybytek został otwarty w
Londynie
w 1652 roku na St. Michael's Alley (okręg Cornhill). Kawiarnie szybko zdobyły popularność w całej Europie Zachodniej (do
Polski
moda ta dotarła w 1724 roku), odgrywając poważną rolę w kształtowaniu stosunków społecznych na przestrzeni XVII i XVIII wieku[27].
Wykorzystanie orzechów
koli
, tak jak wcześniej wspomnianych używek, zdaje się mieć początki już w zamierzchłych czasach. Były one żute przez członków wielu
zachodnioafrykańskich
kultur, na osobności lub gromadnie, w celu odzyskania sprawności i złagodzenia dolegliwości na tle głodowym. Ogólnoświatowa kariera tego produktu rozpoczęła się w 1886 roku, kiedy aptekarz z
Atlanty
John Pemberton
stworzył recepturę napoju na bazie ekstraktu z koli i
koki
, ochrzczonego "
Coca-colą
"[28]. W 1911 stał się on powodem ogromnego poruszenia opinii publicznej, kiedy rząd
amerykański
skonfiskował 40 beczek i 20 beczułek syropu Coca-coli w
Chattanooga (Tennessee)
, zarzucając, że sztucznie dodawana kofeina w napoju jest szkodliwa dla zdrowia[29]. 13 marca 1911 roku rozpoczął się proces sądowy The United States v. Forty Barrels and Twenty Kegs of Coca-Cola, mający zmusić firmę do usunięcia kofeiny z formuły flagowego produktu. Końcowy wyrok
Sądu Najwyższego
zapadł na korzyść producenta, nie powstrzymując jednak
Izby Reprezentantów
przed wprowadzaniem dwóch poprawek do Pure Food and Drug Act (
Ustawy o czystości żywności i leków
), nakazujących dodanie kofeiny do spisu substancji potencjalnie szkodliwych, które muszą być zawsze wyszczególniane na opakowaniu.
Ziarna
kakaowca
były wykorzystywane przez
Majów
już 600 lat p.n.e., o czym świadczą osady w zachowanych naczyniach. W
Nowym Świecie
czekolada
była spożywana w formie gorzkiego i ostrego napoju zwanego xocoatl, często zaprawianego
wanilią
,
papryką chili
i
achiote
. Wierzono, że xocoatl pomaga zwalczać zmęczenie, co prawdopodobnie wynikało z zawartej w nim teobrominy i kofeiny. Czekolada w
prekolumbijskiej
Mezoameryce
stanowiła towar luksusowy, a nasiona kakao często używano jako
środka płatniczego
.
Xocoatl przywieźli do Europy
Hiszpanie
, gdzie stał się popularnym napojem ok. roku 1700. Zapoczątkowali również uprawy kakaowca w
Indiach Zachodnich
oraz na
Filipinach
. W
alchemii
kakao wykorzystywano pod nazwą Czarnych Nasion. W 1689 uznany lekarz i poborca podatkowy
Hans Sloane
, przebywając na
Jamajce
, wynalazł słodką, mleczną wersję tego napoju. Był on pierwotnie przygotowywany przez lokalnych aptekarzy, aż do 1897 roku, kiedy prawa do jego wyrobu nabyli bracia Cadbury[30]. Czekoladę w formie tabliczek zaczęto wyrabiać dopiero w okresie
rewolucji przemysłowej
; przyczyniły się do tego usprawnienia technologiczne wprowadzone przez holenderską rodzinę van Houtenów[31].
Liście i łodygi ostrokrzewu Ilex vomitoria były stosowane przez
Indian
Północnej Ameryki do parzenia herbaty zwanej Asi lub Czarnym Wywarem już w starożytności, być może od epoki archaicznej. W Ameryce Południowej porównywalne znaczenie osiągnął napój sporządzany z odmiany
Ilex paraguariensis
zwany
yerba mate
. Historia jego popularności sięga połowy XVII wieku, kiedy to do dorzeczy
Parany
przybyli misjonarze
jezuiccy
. Doceniwszy zalety napoju przyrządzonego ze sproszkowanych liści i pędów, rozpropagowali go w Europie jako alternatywę sprowadzanej z
Azji
herbaty[23].
Miano systematyczne
guarany
(Paullinia cupana) pochodzi od jej pierwotnego odkrywcy, niemieckiego botanika C.F.Pauliniego[32], żyjącego na początku XVIII wieku. Nasiona guarany, zwanej tak od indiańskiego plemiona
Guarani
, były przez wieki używane przez mieszkańców dorzecza Amazonii do przywracania utraconych sił; o ich cudownych właściwościach krążyły nieprawdopodobne pogłoski. Zastosowania komercyjne surowca roślinnego zaczęły upowszechniać się po 1958, od kiedy to stał się nieodzownym składnikiem wielu napojów gazowanych zarówno w Brazylii jak i Stanach Zjednoczonych[23].
Otrzymywanie i właściwości
W 1819 niemiecki chemik
Friedrich Ferdinand Runge
wyizolował po raz pierwszy względnie czystą postać kofeiny. Według własnych słów, miał zrobić to na życzenie samego
Johanna Wolfganga von Goethego
[33]. W 1827 Oudry'emu udało się uzyskać z herbaty "teinę", która okazała się tą samą substancją (Jobat, 1840)[33]. Struktura cząsteczki została wyjaśniona pod koniec XIXw. przez
Hermanna Emila Fischera
, który również po raz pierwszy zsyntezował ją od podstaw. Między innymi za tę pracę Fischer został wyróżniony w 1902
Nagrodą Nobla
[34].
Atomy
azotu
są w cząsteczce kofeiny położone w jednej płaszczyźnie z pierścieniem węglowym (
hybrydyzacja
sp2), przez co całość ma charakter
aromatyczny
. Będąc szeroko dostępna jako produkt
dekofeinacji
, kofeina nie jest zazwyczaj otrzymywana na drodze
syntezy chemicznej
[35]. Istnieje jednakże możliwość wytworzenia jej z
dimetylomocznika
lub
kwasu malonowego
[36].
Farmakologia
Światowe spożycie kofeiny szacuje się na poziom około 120 000 ton rocznie[37], dzięki czemu jest ona najbardziej popularnie stosowaną substancją o działaniu
psychoaktywnym
. Taka liczba odpowiada średnio jednej filiżance kawy spożywanej przez każdego człowieka na planecie raz dziennie. Kofeina stymuluje działanie
ośrodkowego układu nerwowego
oraz zwiększa
metabolizm
[38] i jako taka jest używana zarówno w celach konsumpcyjnych oraz leczniczych. Zmniejsza odczucie zmęczenia fizycznego i przywraca ostrość umysłu w warunkach słabości lub sennego nastroju. Kofeinę i inne pochodne metyloksantyny stosuje się do leczenia
bezdechu
u noworodków oraz regulacji rytmu serca. Kofeina wpływa głównie na wyższy szczebel układu nerwowego, działając pobudzająco, zwiększając koncentrację i uwagę, ułatwiając formułowanie myśli i ogólną koordynację ciała. Dopiero w większych dawkach wywiera efekt również na poziomie
rdzenia kręgowego
[22]. Będąc przyswojona przez organizm, przechodzi przez złożone procesy chemiczne, zgodnie z kilkoma różnymi mechanizmami, co opisano poniżej.
Metabolizm i okres półtrwania
Kofeina z popularnych napojów jest wchłaniana w
żołądku
i
jelicie cienkim
w 45 minut po spożyciu, będąc w tym czasie rozprowadzana po całym organizmie[39]. Jest z niego usuwana zgodnie z
kinetyką I rzędu
[40] . Może być również absorbowana przez
odbyt
, co potwierdza skuteczność
czopków
złożonych z octanu
ergotaminy
i kofeiny (działających
przeciwmigrenowo
)[41] i z chlorobutanolu i kofeiny (w celu leczenia
niepowściągliwych wymiotów u ciężarnych
)[42].
Okres półtrwania
kofeiny – czas potrzebny do usunięcia z organizmu połowy całkowitej dawki substancji – jest osobniczo zmienny, ze względu na takie czynniki jak wiek, stan
wątroby
, okres
ciąży
u kobiet, jednoczesne przyjmowanie kilku leków, oraz aktualny poziom
enzymów
wątrobowych potrzebnych do przetworzenia kofeiny. U zdrowych dorosłych przyjmuje wartość około 4,9 godzin. U kobiet przyjmujących
doustne środki antykoncepcyjne
zwiększa się do 5-10[43], a u ciężarnych trwa 9-11 godzin[44]. U pacjentów z chorobami wątroby o ostrym przebiegu kofeina może gromadzić się w organiźmie, zwiększając omawianą wartość nawet do 96 godzin[45] . U niemowląt i dzieci okres półtrwania jest dłuższy niż w wypadku dorosłych; u noworodków może dochodzić do 30 godzin. Z drugiej strony istnieją czynniki skracające czas potrzebny na jej metabolizm, np. palenie papierosów[46].
Kofeina jest metabolizowana w wątrobie przez system
oksydazy cytochromowej P450
(izozym 1A2) do trzech pochodnych dimetyloksantyn[47], każdej posiadającej swój własny wpływ na funkcjonowanie organizmu:
Każdy z tych trzech
metabolitów
jest następnie dalej przetwarzany i wydalany razem z moczem.
Mechanizm działania
Kofeina działa głównie jako
antagonista
receptorów adenozynowych w mózgu
Kofeina łatwo przekracza
barierę krew-mózg
. Po dotarciu do mózgu, działania głównie jako
antagonista
receptorów adenozynowych[48]. Przez podobieństwo strukturalne do cząsteczki
adenozyny
, wiąże się łatwo z jej receptorami występującymi na powierzchni
komórek
bez ich aktywacji. Z tego względu gra rolę
inhibitora kompetycyjnego
.
Adenozynę wykrywa się w każdej części ciała ze względu na rolę w podstawowym metabolizmie energetycznym związanym z
ATP
, jednak wewnątrz mózgu posiada jeszcze odrębną funkcję. Istnieje wiele dowodów, że stężenie adenozyny w mózgu jest zwiększane przez różnego rodzaju stres metaboliczny, w tym
niedotlenienie
i
niedokrwienie
. Dowody wskazują, iż adenozyna ochrania mózg ograniczając aktywność
neuronów
i zwiększając przepływ krwi[49]. Z tego względu kofeina, przeciwdziałając wpływowi adenozyny, ma ogólnie działanie odhamowujące na mózg. Nie wykazano mimo to bezpośrednio, jak te zjawisko przekłada się na pobudzenie i zwiększenie koncentracji.
Adenozyna jest wyzwalana według złożonego mechanizmu[49] . Istnieją wskazania, że pełni w pewnych przypadkach funkcję uwalnianego
synaptycznie
neurotransmitera
, ale adenozyna związana ze stanami stresowymi zdaje się być produktem pozakomórkowego metabolizmu ATP. Nie wydaje się możliwe, aby była zasadniczym neurotransmiterem dla jakiejkolwiek grupy neuronów, lecz raczej jest wyzwalana łącznie z innymi transmiterami przez część komórek nerwowych. W przeciwieństwie do większości neurotransmiterów, adenozyna prawdopodobnie nie jest składowana w pęcherzykach wyzwalanych przez zmianę napięcia, jednak i tego mechanizmu nie da się całkowicie wykluczyć.
Dotychczas opisano kilka klas receptorów adenozynowych, rozmieszczonych anatomicznie w zróżnicowany sposób. Receptory A1 są szeroko spotykane i przeciwdziałają poborowi
jonów wapniowych
. Receptory A2A są gęsto skupione w
jądrach podstawnych
, wzdłuż obszaru pełniącego kluczową funkcję w kontroli zachowania, lecz można je znaleźć również w innych częściach mózgu, w większym rozproszeniu. Uzyskano dowody, że receptory A2A wchodzą w interakcję z
układem dopaminowym
, zaangażowanym w mechanizmy nagrody i pobudzenia (A2A można znaleźć też na ścianach tętnic i błonach komórkowych krwinek).
Poza ogólną rolą ochronną dla układu nerwowego, istnieją przesłanki, aby wierzyć, że adenozyna może być bardziej specyficznie zaangażowana w sprawowanie kontroli
cyklu sen-czuwanie
. Robert McCarley ze współpracownikami wykazał, że nagromadzenie adenozyny może być pierwotną przyczyną uczucia senności następującej po wzmożonym wysiłku umysłowym, a efekt ten może być wywierany zarówno przez hamowanie neuronów pobudzających przez receptory A1 jak i aktywację neuronów odpowiadających za sen przez wywieranie pośredniego wpływu na receptory A2A[50]. Ostatnie badania dostarczają dodatkowych argumentów na rzecz roli receptorów A2A, pomijając struktury A1[51].
Część wtórnych efektów spożycia kofeiny jest spowodowana zjawiskami niezwiązanymi z adenozyną. Kofeina jest znana jak inhibitor kompetencyjny cAMP-fosfodiesterazy (cAMP-PDE), która zmienia
cykliczny AMP
(cAMP) w komórkach do formy niecyklicznej, pozwalając na jego ponowne użycie. Cykliczny AMP uczestniczy w aktywacji np. kinazy proteinowej A (PKA) w celu rozpoczęcia fosforylacji pewnych enzymów w syntezie
glukozy
. Blokując proces rozpadu cAMP, kofeina zwiększa i przedłuża działanie (a nawet wywołuje efekty działania[52]) takich hormonów jak
adrenalina
(oraz podobne do niej
amfetamina
,
metamfetamina
czy
metylofenidat
) i inne działające na komórki przez układ
cyklazy adenylanowej
(a więc np.
CRH
,
FSH
,
LH
, LPH,
PTH
,
hCG
,
ACTH
,
TSH
,
MSH
,
kalcytonina
,
glukagon
czy
wazopresyna
[53]). Zwiększone stężenie cAMP w
komórkach okładzinowych
powoduje wzmożoną aktywację PKA, która z kolei pobudza czynność
pompy protonowej
H+/K+, skutkując zwiększonym wydzielaniem
kwasu żołądkowego
. Cykliczny AMP zwiększa również aktywność prądu jonowego If odpowiadającego bezpośrednio za zwiększenie częstotliwości skurczu serca[54].
Podobny efekt związany z uwalnianiem jonów
wapnia
(choć bez zauważalnego udziału cAMP-fosfodiesterazy) pod wpływem kofeiny zaobserwowano również u organizmów jednokomórkowych, takich jak
euglena
. W badaniach laboratoryjnych zarówno podawanie kofeiny, jak i dodatkowych jonów wapniowych, wywoływało
metabolię
, czyli gwałtowne skurcze komórki skutkujące wzmożoną ruchliwością (tzw. ruchy euglenoidalne). Zjawisko to blokowane było działaniem
cyjanków
i
2,4-dinitrofenolu
[55].
Metabolity kofeiny również odpowiadają za jej końcowy wpływ.
Paraksantyna
odpowiada za wzrost
lipolizy
, uwalniającej
glicerol
i
wolne kwasy tłuszczowe
do krwi jako źródeł energii dla
mięśni
.
Teobromina
to
wazodylatator
zwiększający ilość
tlenu
i składników odżywczych dostarczanych do mózgu i mięśni.
Teofilina
działa jako środek zwiotczający – rozkurcza mięśnie gładkie, głównie w
oskrzelikach
, a także zwiększa częstość skurczów serca jak i ich efektywność.
Wpływ na organizm ludzki
Zdjęcie przedstawia dwie sieci: górna została zrobiona przez zwykłego pająka, natomiast dolna, przez pająka odurzonego kofeiną.
Działanie kofeiny jest wielokierunkowe i nadal nie do końca poznane. Kofeina jest zaliczana do środków stymulujących, ponieważ działając pobudzająco na
ośrodkowy układ nerwowy
usuwa zmęczenie, polepsza nastrój i koncentrację, ale z drugiej strony ma negatywny wpływ na pamięć długotrwałą, co jest głównie rezultatem hamującego wpływu na
neurogenezę
w hipokampie[56][57][58]. Zwiększa też uczucie niepokoju i lęku, ponieważ ma właściwości
anksjogenne
[59][60]. Działa analeptycznie (czyli pobudza
ośrodkowy układ nerwowy
blokując receptory adenozynowe). Może działać nieco tymoleptycznie. Uczula receptory
dopaminy
na siebie. Posiada także właściwości pobudzające ośrodki wegetatywne: oddechowy, naczynioruchowy i nerwu błędnego. Pobudza
korę mózgową
. Przyspiesza procesy kataboliczne, zwiększając zapotrzebowanie na
tlen
. Zmniejsza napięcie mięśni gładkich
naczyń krwionośnych
. Pobudza wydzielanie soku żołądkowego. Wykazuje słabe działanie diuretyczne, przez co może korzystnie wpływać na pracę nerek. Wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego i po zmetabolizowaniu wydala się z
moczem
. Stosowana w lecznictwie w postaci czystej lub w postaci rozpuszczalnych, równomolarnych mieszanin. Używana jako lek pomocniczy w silnym zatruciu
alkoholem
,
atropiną
, w zapaści w przebiegu
chorób zakaźnych
,
niedociśnieniu
, stanach wyczerpania fizycznego i umysłowego. Może być stosowana w
astmie
. Działa rozluźniająco na
zwieracz wewnętrzny odbytu
[61]. Stosowana w ilościach 100-300mg dziennie działa pozytywnie na wiele układów funkcjonalnych ludzkiego organizmu.
Kofeina powoduje
uzależnienie
fizyczne[62], choć słabsze niż np. nikotyna[63].
Zespół abstynencyjny
przejawia się zmęczeniem, pogorszeniem nastroju i koncentracji uwagi, często także bólem głowy[64]. Nierzadko występuje również uzależnienie psychiczne[65]. Ryzyko nadużywania kofeiny jest jednak znikome[66]. Przyjmowanie większych dawek nie powoduje przyjemniejszych doznań, a wręcz przeciwnie, zwiększa subiektywne odczucia negatywne, m.in. lęk, niepokój, zdenerwowanie i ogólne pogorszenie nastroju[67]. W badaniach klinicznych zademonstrowano wręcz unikanie dużych dawek przez ochotników[68]. Tak więc kofeina, mimo że jest środkiem psychoaktywnym i do pewnego stopnia uzależniającym, nie zagraża funkcjonowaniu społeczeństwa, ponieważ ograniczenie spożywania następuje tutaj niejako samoistnie.
Kofeiny nie powinni spożywać diabetycy i osoby z cukrzycą w wywiadzie rodzinnym, ponieważ kofeina zwiększa insulinooporność. Paradoksalnie zjawisko to nie występuje w przypadku spożywania kawy[69]. Wydaje się więc, że za ten pozytywny efekt jest odpowiedzialna jakaś inna substancja występująca w kawie.
Kofeina zwiększa wydzielanie hormonów (neuroprzekaźników):
dopaminy
,
noradrenaliny
,
adrenaliny
,
acetylocholiny
,
serotoniny
.
Bezpieczne dawki kofeiny to[70]:
- do 300 mg na dobę dla kobiet w ciąży
- do 600 mg na dobę dla pozostałych grup (z wyłączeniem diabetyków i osób z nadwrażliwością na działanie kofeiny)
Przedawkowanie
Przedawkowanie kofeiny niesie za sobą poważne konsekwencje: przy przedawkowaniu powyżej 0,5 g powoduje silne pobudzenie psychoruchowe, przyspieszenie i
niemiarowość
serca, bardzo silne zwiększenie
diurezy
, nudności, wymioty i osłabienie. W skrajnych przypadkach (w silnym zatruciu) występują drgawki i porażenie ośrodka oddechowego. Dawka śmiertelna kofeiny dla dorosłego zdrowego człowieka wynosi 10 gramów, śmierć następuje zazwyczaj w wyniku
migotania komór
serca.
Dawka śmiertelna
kofeiny przy podaniu doustnym dla człowieka to około 150 mg na kilogram masy ciała.
Lecznictwo
Opakowanie kofeiny wykorzystywanej jako substancja w recepturze aptecznej
W lecznictwie polskim kofeina znajduje zastosowanie w postaci czystej i mieszanin:
- Coffeinum FP VI, syn. Coffeinum purum, Coffeinum anhydricum, kofeina czysta – subst. do
receptury aptecznej
. Wchodzi także w skład wielu gotowych, prostych i złożonych (np.
środki przeciwbólowe
) preparatów leczniczych.
- Coffeinum Natrium benzoicum FP IV, syn. Coffeini et Natrii benzoas, Caffeine and Sodium benzoate, mieszanina kofeiny i
benzoesanu sodu
– substancja do receptury aptecznej. Dawniej także w Polsce były dostępny preparat w postaci tabletek a 200 mg oraz ampułek do iniekcji. Jest to mieszanina
równomolowych
części kofeiny i benzoesanu sodu. Benzoesan sodu pełni w tym połączeniu rolę
substancji hydrotropowej
, która zapewnia rozpuszczalność kofeiny w wodzie. Zawartość kofeiny wynosi ok. 50%.
- Coffeinum Natrium salicylicum FP II, syn. Coffeini et Natrii salicylas, Caffeine and Sodium salicylate, mieszanina kofeiny i
salicylanu sodu
– substancja do receptury aptecznej. Salicylan sodu pełni w tym preparacie rolę substancji hydrotropowej, która zapewnia rozpuszczalność kofeiny w wodzie. Zawartość kofeiny wynosi ok. 56%. Stosowany znacznie rzadziej od mieszaniny kofeiny i benzoesanu sodu.
Dekofeinacja
Ekstrakcja
kofeiny z
kawy
w celu produkcji
kawy bezkofeinowej
oraz odzyskania kofeiny to ważny proces przemysłowy, który może być przeprowadzony z użyciem różnych
rozpuszczalników
.
Benzen
,
chloroform
,
trichloroetylen
i
dichlorometan
były przez lata używane w tym celu, jednakże z uwagi na względy bezpieczeństwa, wpływ na środowisko, koszty i smak produktu zostały wyparte przez następujące metody:
Ekstrakcja wodą
Ziarna kawy zanurza się w wodzie. Woda, zawierająca oprócz kofeiny wiele innych składników wpływających na smak napoju, jest następnie przepuszczana przez
węgiel aktywny
, który usuwa kofeinę. Woda może być potem ponownie wchłonięta przez ziarna i odparowana do sucha, dając kawę bezkofeinową zawierającą wymagane substancje aromatyczne[71]. Wytwórcy kawy odzyskują kofeinę i odsprzedają ją na użytek
napojów bezalkoholowych
oraz dostępnych bez recepty
tabletek
z kofeiną.
Ekstrakcja dwutlenkiem węgla w stanie nadkrytycznym
Dwutlenek węgla
w
stanie nadkrytycznym
jest wspaniałym niepolarnym rozpuszczalnikiem dla kofeiny, będąc również bezpieczniejszym niż używane alternatywnie rozpuszczalniki organiczne. Sposób ekstrakcji nie jest skomplikowany: CO2 przepuszcza się przez zielone ziarna kawy w temperaturze powyżej 31,1 °C i pod ciśnieniem 73 atmosfer. W takich warunkach CO2 osiąga stan nadkrytyczny: ma właściwości podobne do gazu, umożliwiające wnikanie do ziaren, ale też zachowuje się jak rozpuszczalnik, który wypłukuje 97-99% kofeiny. CO2 z zawartą kofeiną jest następnie natryskiwany wodą pod wysokim ciśnieniem. Uwolniona kofeina może być oddzielona na węglu aktywnym lub przez
destylację
,
rekrystalizację
lub
odwróconą osmozę
[71].
Ekstrakcja rozpuszczalnikami organicznymi
Rozpuszczalniki organiczne w rodzaju
octanu etylu
są znacznie bezpieczniejsze w użyciu i mniej szkodliwe niż wcześniej stosowane związki aromatyczne czy polichlorowane. Inne rozwiązanie polega na wykorzystaniu olejów triglicerydowych uzyskiwanych podczas mielenia ziaren.
Kwestie religijne
Członkowie
Kościoła Jezusa Chrystusa Świętych w Dniach Ostatnich
(Mormoni),
Kościoła Adwentystów Dnia Siódmego
,
Stowarzyszenia Chrześcijańskiej Nauki
[72] i niektórych
kościołów restoracjonistycznych
nie spożywają kofeiny. Wyznawcy tych religii wierzą, że Bóg sprzeciwia się używaniu wszelkich
substancji psychoaktywnych
poza celami medycznymi.
Kościół Jezusa Chrystusa Świętych w Dniach Ostatnich wyraża w tej kwestii następującą opinię: "W stosunku do napojów typu Cola, Kościół nigdy oficjalnie nie zajął osobnego stanowiska, jednak nasi przywódcy doradzali, jak i my teraz radzimy nie spożywać żadnych napojów zawierających szkodliwe substancje mogące stać się przyczyną uzależnienia." (Priesthood Bulletin, Feb. 1972, p. 4.). Porównaj:
Słowo mądrości
.
Hindusi
wyznający
gaudija wisznuizm
również generalnie stronią od kofeiny jako substancji mającej zaciemniać umysł i zbytnio stymulować zmysły. Aby przejść inicjację pod nadzorem guru, osoba musi wstrzymywać się od spożycia kofeiny (tak jak
alkoholu
,
nikotyny
czy innych używek) co najmniej przez roczny okres.
W głównym nurcie
islamu
kofeina jest dozwolona, jednak i tutaj nie powinna być nadużywana. Odnośnie kofeiny zawartej w kawie,
imam
Shihab al-Din powiedział: "picie [jej] jest halal [dozwolone], ponieważ wszystkie rzeczy są halal, za wyjątkiem tych, które Bóg uczynił haram [zakazanymi]". Podstawą
fatwy
jest odpowiedni cytat z
Koranu
(6:145)[73].
Przypisy
- ↑
Kofeina – podsumowanie
(
ang.
). PubChem Public Chemical Database.
- ↑
Kofeina – karta leku (DB00201)
(
ang.
). DrugBank.
- ↑ This is the pKa for protonated caffeine, given as a range of values included in Harry G. Brittain, Richard J. Prankerd:
Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, volume 33: Critical Compilation of Pka Values for Pharmaceutical Substances
. Academic Press, 2007. .
- ↑
Kofeina
(
pol.
)
European chemical Substances Information System
.
IHCP
. [dostęp 2010-10-08].
- ↑ P. M. Frischknecht, Urmer-Dufek J. and Baumann T.W.. Purine formation in buds and developing leaflets of Coffea arabica: expression of an optimal defence strategy?. „Phytochemistry”. 25 (3), ss. 613–6 (1986). Journal of the Phytochemical Society of Europe and the Phytochemical Society of North America..
doi:10.1016/0031-9422(86)88009-8
.
- ↑ T. W. Baumann, Gabriel H.. Metabolism and excretion of caffeine during germination of Coffea arabica L. „Plant and Cell Physiology”. 25 (8), ss. 1431–6 (1984).
- ↑ R Matissek.
Evaluation of xanthine derivatives in chocolate: nutritional and chemical aspects
. „European Food Research and Technology”. 205 (3), ss. 175–84 (1997).
- ↑ 8,0 8,1
Does Yerba Maté Contain Caffeine or Mateine?
. 2003. [dostęp 2009-08-03].
- ↑
PubChem: mateina
. [dostęp 2009-08-03].. Generally translated as mateine in articles written in English
- ↑
PubChem: guaranine
. [dostęp 2009-08-16].
- ↑ Balentine D. A., Harbowy M. E. and Graham H. N.: Tea: the Plant and its Manufacture; Chemistry and Consumption of the Beverage. 1998.
- ↑
Caffeine Content of Food and Drugs
. W: Nutrition Action Health Newsletter [on-line]. Center for Science in the Public Interest, December 1996. [dostęp 2009-08-03].}
- ↑
Caffeine Content of Beverages, Foods, & Medications
.
The Vaults of Erowid
, July 7, 2006. [dostęp 2009-08-03].} oraz dane z Wikipedii
- ↑ 14,0 14,1
Caffeine
. [dostęp 2009-08-01].
- ↑
Coffee and Caffeine FAQ: Does dark roast coffee have less caffeine than light roast?
. [dostęp 2009-08-02].
- ↑
All About Coffee: Caffeine Level
. [dostęp 2009-08-03].
- ↑
Caffeine in tea vs. steeping time
. 1996. [dostęp 2009-08-02].
- ↑ C. F. Haskell, Kennedy D., Wesnes K. A., Milne A. L., Scholey A. B.. A double-blind, placebo-controlled, multi-dose evaluation of the acute behavioural effects of guarana in humans. „J Psychopharmacol”. 21 (1), ss. 65–70 (2007).
doi:10.1177/0269881106063815
.
PMID 16533867
.
- ↑ H. J. Smit, Gaffan E. A., Rogers P. J.. Methylxanthines are the psycho-pharmacologically active constituents of chocolate. „Psychopharmacology”. 176 (3–4), ss. 412–9 (2004).
doi:10.1007/s00213-004-1898-3
.
PMID 15549276
.
- ↑
Caffeine Accessories
. [dostęp 2009-08-01].
- ↑
Does caffeinated soap really work?
. [dostęp 2009-08-03].
- ↑ 22,0 22,1 Sanford Bolton, Ph.D., Gary Null, M.S.. Caffeine: Psychological Effects, Use and Abuse. „Orthomolecular Psychiatry”. 10 (3), ss. 202–211 (1981).
- ↑ 23,0 23,1 23,2 Bennett Alan Weinberg, Bonnie K. Bealer:
The world of caffeine
. Routledge, 2001, s. 195. .
- ↑ Antonio Escohotado, Ken Symington: A Brief History of Drugs: From the Stone Age to the Stoned Age. Park Street Press, 1999. .
- ↑ Chow p. 19–20 (Czech edition); also Arcimovicova p. 9, Evans p. 2 and others
- ↑ Lu Yu: The Classic of Tea: Origins & Rituals. Ecco Pr; Reissue edition, 1995. .
- ↑ Coffee. W: Encyclopædia Britannica. 1911.
- ↑
The Chronicle Of Coca-Cola
. [dostęp 2007-11-28].
- ↑ LT Jr Benjamin, Rogers AM, Rosenbaum A. Coca-Cola, caffeine, and mental deficiency: Harry Hollingworth and the Chattanooga trial of 1911. „J Hist Behav Sci”. 27 (1), ss. 42–55 (1991).
<42::AID-JHBS2300270105>3.0.CO;2-1 doi:10.1002/1520-6696(199101)27:1<42::AID-JHBS2300270105>3.0.CO;2-1
.
PMID 2010614
.
- ↑
About Hans Sloane
. [dostęp 8 June 2007].
- ↑
Chocolate: A Contemporary Confection 1750—1910 – Making Chocolate
. [dostęp 2 June 2008].
- ↑ Grieve: Modern Herbal. S. 381.
- ↑ 33,0 33,1 BA Weinberg, BK Bealer: The World of Caffeine. Routledge, 2001. .
- ↑
Nobel Prize Presentation Speech by Professor Hj. Théel, President of the Swedish Royal Academy of Sciences
. [dostęp 2009-08-03].
- ↑ Simon Tilling:
Crystalline Caffeine
. [dostęp 2009-08-03].
- ↑ Ted Wilson, Norman J. Temple: Beverages in Nutrition and Health. Humana Press, 2004, s. 172. .
- ↑
What's your poison: caffeine
. 1997. [dostęp 2009-08-03].
- ↑ A Nehlig, Daval JL, Debry G. Caffeine and the central nervous system: Mechanisms of action, biochemical, metabolic, and psychostimulant effects. „Brain Res Rev”. 17 (2), ss. 139–70 (1992).
doi:10.1016/0165-0173(92)90012-B
.
PMID 1356551
.
- ↑ Liguori A, Hughes JR, Grass JA. Absorption and subjective effects of caffeine from coffee, cola and capsules. „Pharmacol Biochem Behav”. 58, ss. 721–6 (1997).
doi:10.1016/S0091-3057(97)00003-8
.
PMID 9329065
.
- ↑ R Newton, Broughton LJ, Lind MJ, Morrison PJ, Rogers HJ, Bradbrook ID. Plasma and salivary pharmacokinetics of caffeine in man. „European Journal of Clinical Pharmacology”. 21 (1), ss. 45–52 (1981).
doi:10.1007/BF00609587
.
PMID 7333346
.
- ↑ Graham JR. Rectal use of ergotamine tartrate and caffeine for the relief of migraine; though in some migraine sufferers, caffeine itself is a trigger for attacks. „N. Engl. J. Med.”. 250 (22), ss. 936–8 (1954).
PMID 13165929
.
- ↑ Brødbaek HB, Damkier P. [The treatment of hyperemesis gravidarum with chlorobutanol-caffeine rectal suppositories in Denmark: practice and evidence]. „Ugeskr. Laeg.”. 169 (22), ss. 2122–3 (2007).
PMID 17553397
(
duń.
).
- ↑ FP Meyer, Canzler E, Giers H, Walther H.. Time course of inhibition of caffeine elimination in response to the oral depot contraceptive agent Deposiston. Hormonal contraceptives and caffeine elimination. „Zentralbl Gynakol”. 113 (6), ss. 297–302 (1991).
PMID 2058339
.
- ↑ W Ortweiler, Simon HU, Splinter FK, Peiker G, Siegert C, Traeger A.. Determination of caffeine and metamizole elimination in pregnancy and after delivery as an in vivo method for characterization of various cytochrome p-450 dependent biotransformation reactions. „Biomed Biochim Acta.”. 44 (7–8), ss. 1189–99 (1985).
PMID 4084271
.
- ↑ Sanford Bolton, Ph.D., Gary Null, M.S.. Caffeine: Psychological Effects, Use and Abuse. „Orthomolecular Psychiatry”. 10 (3), ss. 202–11 (1981).
- ↑ Springhouse: Physician's Drug Handbook; 11th edition. Lippincott Williams & Wilkins. .
- ↑
Caffeine
. [dostęp 2009-08-03].
- ↑ G Fisone, Borgkvist A, Usiello A. Caffeine as a psychomotor stimulant: mechanism of action. „Cell Mol Life Sci”. 61 (7–8), ss. 857–72 (2004).
doi:10.1007/s00018-003-3269-3
.
PMID 15095008
.
- ↑ 49,0 49,1 S Latini, Pedata F. Adenosine in the central nervous system: release mechanisms and extracellular concentrations.. „J Neurochem”. 79, ss. 463–84 (2001).
doi:10.1046/j.1471-4159.2001.00607.x
.
PMID 11701750
.
- ↑ R Basheer, Strecker RE, Thakkar MM, McCarley RW. Adenosine and sleep-wake regulation.. „Prog Neurobiol”. 73, ss. 379–96 (2004).
doi:10.1016/j.pneurobio.2004.06.004
.
PMID 15313333
.
- ↑ ZL Huang, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB, Urade Y, Hayaishi O.
Adenosine A2A, but not A1, receptors mediate the arousal effect of caffeine.
. „Nature Neurosci”. 8, ss. 858–9 (2005).
PMID 15965471
. [dostęp 2008-09-21].
- ↑ Robert K. Murray: Biochemia Harpera. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2002, s. 669. .
- ↑ Robert K. Murray: Biochemia Harpera. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2002, s. 665. .
- ↑ P.B. Dews: Caffeine: Perspectives from Recent Research. Berlin: Springer-Valerag, 1984. .
- ↑ J. M. Murray.
Control of cell shape by calcium in the euglenophyceae
. „Journal of Cell Science”. 49 (1), ss. 99–117 (1981) (
ang.
).
- ↑ Jarogniew J. Łuszczki, Marek Zuchora, Justyna Kozińska, Adam A. Ożóg.
Caffeine impairs long-term memory in the step-through passive avoidance task in mice
. „ANNALES UMCS” (2006).
- ↑ Wentz CT., Magavi SS. Caffeine alters proliferation of neuronal precursors in the adult hippocampus.. „Neuropharmacology” (luty 2009).
doi:10.1016/j.neuropharm.2009.02.002
.
PMID 19217915
.
- ↑ Han ME., Park KH., Baek SY., Kim BS., Kim JB., Kim HJ., Oh SO. Inhibitory effects of caffeine on hippocampal neurogenesis and function.. „Biochemical and biophysical research communications”. 4 (356), ss. 976–80 (maj 2007).
doi:10.1016/j.bbrc.2007.03.086
.
PMID 17400186
.
- ↑ Bruce M., Scott N., Shine P., Lader M. Anxiogenic effects of caffeine in patients with anxiety disorders.. „Archives of general psychiatry”. 11 (49), ss. 867–9 (listopad 1992).
PMID 1444724
.
- ↑ Bhattacharya SK., Satyan KS., Chakrabarti A. Anxiogenic action of caffeine: an experimental study in rats.. „Journal of psychopharmacology (Oxford, England)”. 3 (11), ss. 219–24 (1997).
PMID 9305413
.
- ↑
Fecal Incontinence
- ↑ Garrett BE, Griffiths RR. Physical dependence increases the relative reinforcing effects of caffeine versus placebo. Psychopharmacology (Berl) 1998 Oct;139(3):195-202.
- ↑ Miyata H, Hironaka N, Takada K, Miyasato K, Nakamura K, Yanagita T. Psychosocial withdrawal characteristics of nicotine compared with alcohol and caffeine. Annals of the New York Academy of Sciences 2008 Oct;1139:458-65.
- ↑ Ozsungur S., Brenner D., El-Sohemy A. Fourteen well-described caffeine withdrawal symptoms factor into three clusters.. „Psychopharmacology”. 4 (201), ss. 541–8 (styczeń 2009).
doi:10.1007/s00213-008-1329.
.
PMID 18795265
.
- ↑ Strain EC., Mumford GK., Silverman K., Griffiths RR. Caffeine dependence syndrome. Evidence from case histories and experimental evaluations.. „JAMA : the journal of the American Medical Association”. 13 (272), ss. 1043–8 (październik 1994).
PMID 8089887
.
- ↑ Kaplan GB, Greenblatt DJ, Ehrenberg BL, Goddard JE, Cotreau MM, Harmatz JS, Shader RI. Dose-dependent pharmacokinetics and psychomotor effects of caffeine in humans. Journal of Clinical Pharmacology 1997 Aug;37(8):693-703.
- ↑ Stern KN, Chait LD, Johanson CE. Reinforcing and subjective effects of caffeine in normal human volunteers. Psychopharmacology (Berl) 1989;98(1):81-8.
- ↑ Griffiths RR, Woodson PP. Reinforcing effects of caffeine in humans. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1988 Jul;246(1):21-9.
- ↑ Acheson KJ. Caffeine and insulin sensitivity.. „Metabolic syndrome and related disorders”. 1 (3), ss. 19–25 (2005).
doi:10.1089/met.2005.3.19
.
PMID 18370706
.
- ↑
Caffeine — You may like caffeine's effects, but how much is too much? – MayoClinic.com
- ↑ 71,0 71,1 Fred Senese:
How is coffee decaffeinated?
. [dostęp 2009-08-03].
- ↑
Voices of Faith: April 12, 2008
. [dostęp 2009-08-03].
- ↑
Drinking drinks with caffeine
. [dostęp 2009-08-03].