Zespół Kallmanna (
ang.
Kallmann syndrome) – grupa uwarunkowanych
genetycznie chorób
endokrynologicznych, w których obrazie klinicznym występuje zaburzenie węchu i
hipogonadyzm hipogonadotropowy
.
Historia
Pierwszy znany opis tego zespołu pochodzi z 1856 roku, kiedy hiszpański lekarz Aureliano Maestre de San Juan dokonał autopsji 40-letniego mężczyzny, u którego stwierdził
hipogonadyzm
, bardzo małe
jądra
i nieobecne opuszki węchowe[1]. Kilka lat później podobny przypadek opisał austriacki patolog
Richard Ladislaus Heschl
. W 1914
Franz Weidenreich
u trzech na dziesięciu pacjentów z anosmią stwierdził hipogonadyzm, i zasugerował związek tych dwóch patologii[2].
Franz Josef Kallmann
i wsp. w 1944 jako pierwszy przedstawił rodzinny charakter eunuchoidyzmu połączonego z brakiem powonienia, sugerując w opisie trzech rodzin etiologię genetyczną[3]. Jednak pierwszy dowód zaburzenia na osi
przysadka
-
podwzgórze
pojawił się dopiero, gdy opracowano metodę oznaczania
gonadotropin
w moczu. Zespół Kallmanna został sklasyfikowany jako postać hipogonadyzmu hipogonadotropowego. W późniejszych badaniach uzyskano jednoznaczny dowód na niedobór wydzielania
gonadoliberyny
- hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH).
Definicja i występowania
Zespół Kallmanna de Morsiera oznacza połączenie wrodzonego hipogonadyzmu hipogonadotropowego z brakiem powonienia (
anosmią
) lub jego upośledzeniem (
hiposmią
). Zespół ten bywa też czasem nazywany wrodzoną dysplazją węchu.
Idiopatyczny hipogonadyzm hipogonadotropowy to szerszy termin opisujący pacjentów z niewytłumaczalnym izolowanym niedoborem gonadotropiny, który może, lecz nie musi, być połączony z brakiem powonienia. Nawet w rodzinach obciążonych genetycznie jedne osoby mogą przejawiać zarówno izolowany niedobór gonadotropiny, jak i brak powonienia, podczas gdy inne - izolowany niedobór gonadotropiny i normalny zmysł węchu.
Zespół Kallmanna jest heterogenicznym zaburzeniem genetycznym występującym z częstością 1:10 000 - 60 000 osób[]. Zespół ten pięć razy częściej dotyka mężczyzn[]. Może występować zarówno dziedzicznie, jak i samoistnie. Stwierdzono dziedziczenie w sposób
autosomalny recesywny
,
autosomalny dominujący
i związany z
chromosomem X
.
Przypadki samoistne wykazują zbliżone cechy kliniczne do klasycznego zaburzenia dziedzicznego. Nawet w przypadku dziedziczenia autosomalnego dominującego zespół ten zazwyczaj częściej dotyka mężczyzn. Niezależnie od modelu dziedziczenia często obserwuje się niekompletne objawy znanych cech zespołu, co wynika ze zmienności
penetracji
genu.
Patofizjologia
Podstawowym zaburzeniem prowadzącym do hipogonadyzmu w tym zespole jest nienormalne wydzielanie gonadoliberyny w podwzgórzu wtórne w stosunku do zaburzenia migracji neuronów wydzielających gonadoliberynę z
opuszki węchowej
do mózgu i
agenezji
receptorów węchowych. Wykazano, mutację w genie KAL1 w przypadku dziedziczenia związanego z chromosomem X; gen KAL1 koduje białko zbliżone budową do cząsteczek adhezji komórek neuronowych (N-CAM)[]. Stwierdzono też, że u płodów myszy można zablokować normalną migrację neuronów wydzielających gonadoliberynę z pierwotnego miejsca w embrionie do podwzgórza
przeciwciałami
anty-N-CAM[].
Objawy kliniczne
Pacjenci z zespołem Kallmanna zgłaszają się na ogół do lekarza w związku z opóźnionym dojrzewaniem lub niepełnym rozwojem cech płciowych. U około 80% pacjentów występuje brak lub upośledzenie powonienia, co stanowi podstawę dla diagnozy zespołu u osób z izolowanym niedoborem gonadotropiny. Obserwuje się też zazwyczaj małe jądra,
małe prącie
i
wnętrostwo
. U kobiet brak rozwoju piersi jest istotniejszy niż owłosienie łonowe i pachowe, ponieważ
adrenarche
może wystąpić niezależnie od gonadarche.
Pozostałe objawy są następujące:
Zaburzenia związane z chromosomem X mogą być połączone z
rybią łuską
, upośledzeniem umysłowym, chorobą Conradiego i niskim wzrostem.
Jeśli zespół Kallmanna zostaje zdiagnozowany powyżej 16. roku życia, występują często eunuchoidalne proporcje budowy ciała. Rozpiętość ramion może przewyższać wzrost o 6 cm, a proporcja górnej do dolnej części ciała może być obniżona[].
Diagnoza
Hipogonadyzm hipogonadotropowy stwierdza się u dorosłych na podstawie normalnego lub niskiego poziomu
hormonu luteinizującego
w surowicy (LH) oraz
folikulotropiny
(FSH) w obecności małego stężenia
testosteronu
u mężczyzn i
estradiolu
u kobiet.
U młodszych pacjentów oznaczenia te nie pozwalają rozróżnić niedoboru gonadotropiny od organicznego opóźnienia dojrzewania. Zróżnicowanie jest bardzo trudne. Dojrzewanie uważa się za opóźnione, jeśli nie rozpoczyna się w 14. roku życia u chłopców i 13. roku życia u dziewcząt. Nie istnieją żadne niezawodne testy pozwalające z całą pewnością rozróżnić te dwie jednostki chorobowe. Jedynym sposobem na rozróżnienie idiopatycznego hipogonadyzmu hipogonadotropowego (IHH) od opóźnionego dojrzewania jest długofalowa obserwacja.
Po stwierdzeniu hipogonadyzmu hipogonadotropowego dodatni wywiad rodzinny i osłabiony węch lub inne podobne zaburzenia są silnym argumentem przemawiającym za diagnozą tego zespołu. IHH pozostaje diagnozą z wykluczenia. Testy czynności
tarczycy
u wszystkich pacjentów powinny obejmować oznaczenie
TSH
, wolnego T4 i
prolaktyny
. W razie potrzeby należy przeprowadzić test stymulacji wydzielania
ACTH
. Wskazane jest oznaczenie
żelaza
w surowicy,
transferyny
i
ferrytyny
, co pozwala wykluczyć
hemochromatozę
, jak również przeprowadzenie
tomografii komputerowej
lub
rezonansu magnetycznego
. Powinno się też zrobić próbę czułości powonienia, ponieważ pacjenci mogą nie być świadomi osłabienia zmysłu węchu.
W diagnozie różnicowej występują przyczyny powszechne i rzadkie:
- powszechne: organiczne opóźnienie dojrzewania, idiopatyczny niedobór lub brak hormonów przysadkowych, guz podwzgórza, powikłania
radioterapii
, przewlekła choroba ogólnoustrojowa,
niedożywienie
,
jadłowstręt psychiczny
,
bulimia
,
niedoczynność tarczycy
,
hiperprolaktynemia
,
choroba Cushinga
,
cukrzyca
;
- rzadkie: uraz głowy, komplikacje po infekcji, wady rozwojowe naczyń, inne guzy przysadki i podwzgórza,
histiocytoza X
,
wrodzony przerost nadnerczy
i inne.
Leczenie
- Mężczyźni
-
testosteronowa
terapia zastępcza: enantat testosteronu lub cypionat testosteronu 50-100 mg i.m. q 2 tygodnie (dawka początkowa), potem 200 mg i.m. q 2 tygodnie (dawka dla dorosłego);
- prowokowanie
spermatogenezy
: spermatogenezę można wywołać u większości mężczyzn przez podawanie gonadotropiny lub pulsacyjne leczenie gonadoliberyną; klomifen jest nieskuteczny w przypadku IHH. U niektórych pacjentów osiągnięcie normalnego poziomu wytwarzania nasienia może wymagać co najmniej dwuletniej terapii.
- Kobiety
- sterydowa terapia zastępcza: cykliczna
estrogenowo
-
progestagenowa
terapia zastępcza. Zmodyfikowany estrogen 0,3 mg p.o. dziennie (dawka początkowa) lub zmodyfikowany estrogen 0,625-1,2 mg p.o. dziennie, od 1 do 25 dnia, plus octan medroksyprogesteronu 10 mg p.o. przez ostatnie 10-14 dni (aby sprowokować i utrzymać normalne miesiączkowanie);
- prowokowanie
owulacji
: owulację i płodność można uzyskać, podając gonadotropiny lub przez pulsacyjne leczenie gonadoliberyną.
Rokowanie
Zespół Kallmana daje dość dobre rokowania, jeśli chodzi o indukcję i zachowanie drugorzędnych cech płciowych, a uzyskanie płodności jest także możliwe w wielu przypadkach. Lepsze rokowania mają pacjenci o rozmiarze jąder > 2,5 cm[].
Przypisy
- ↑ Maestre de San Juan A: Teratolagia: falta total de los nervios olfactorios con anosmia en un individuo en quien existia una atrofia congenita de los testiculos y miembro viril. Madrid: El siglo medico, 1856, s. 211.
- ↑ Weidenreich F. Über partiellen Riechlappendefect und Eunuchoidismus beim Menschen. „Zeitschrift fur Morphologie und Anthropologie (Stuttgart)”. 18, s. 157 (1914).
- ↑ Kallmann FJ, Schönfeld WA, Barrera SE. The genetic aspects of primary eunuchoidism. „Am J Ment Defic”. 48, ss. 203-236 (1943-1944).
Bibliografia
- Greenspan FS, Gardner DG: Basic & Clinical Endocrinology. McGraw-Hill, 2003. .
- Goldman L, Ausiello D: Cecil Textbook of Medicine. Saunders, 2006. .
- Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL: Harrison's Principles of Internal Medicine. New York: McGraw-Hill, 2005. .
- Christensen RB. Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism with Anosmia. „The Endocrinologist”. 2. 5, ss. 332-340 (1992).
- Legouis R. Isolation and characterization of the gene responsible for the X chromosome-linked Kallmann syndrome. „Biomed Pharmacother”. 48. 5-6, ss. 241-6 (1994).
- Schwanzel-Fukuda M, Pfaff DW. Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) and neural cell adhesion molecule (NCAM)-immunoreactivity in development of the forebrain and reproductive system. „Ann Endocrinol (Paris)”. 55. 6, ss. 235-41 (1994).
PMID 7864579
.
- Parenti G, Rizzolo MG, Ghezzi M, Di Maio S, Sperandeo MP, Incerti B, Franco B, Ballabio A, Andria G. Variable penetrance of hypogonadism in a sibship with Kallmann syndrome due to a deletion of the KAL gene. „Am J Med Genet”. 57. 3, ss. 476-478 (1995).
PMID 7677154
.
Linki zewnętrzne